Le ipertrigliceridemie ed il loro trattamento

A cura di: Enzo Pirrotta e Marco Cambielli

La ipertrigliceridemia è una condizione di rischio cardiovascolare indipendente?
Il trattamento di concentrazioni elevate di triglicerdi la prognosi cardiovascolare?
A queste domande cercheremo di dare una risposta partendo dall’analisi dalle affermazioni contenute in una review del 2007 di George Yuan (1):
– L’ipertrigliceridemia è di frequente riscontro, ma le evidenze circa il beneficio del trattamento di tale forma rimangono meno robuste di quelle disponibili per il trattamento del Colesterolo LDL. Parte delle difficoltà nel produrre specifiche raccomandazioni risiede nella frequente coesistenza di ipertrigliceridemia con altri fattori di rischio cardiovascolare come la sindrome metabolica, i biomarkers proinfiammatori e protrombotici, il diabete tipo 2.
– Le attuali conoscenze permettono di affermare che il trattamento di elevate concentrazioni ematiche di trigliceridi (TG) abbassano il rischio relativo e assoluto in misura inferiore al trattamento per ridurre il colesterolo LDL, ma con un netto beneficio quantitativo.
– In ogni caso elevati livelli di TG sembrano essere un fattore indipendente di rischio Cardiovascolare sebbene non esista consenso circa i livelli target.
– Una severa ipertrigliceridemia è comunque associata ad aumentato rischio di pancreatite acuta, indipendentemente dall’impatto sul rischio Cardiovascolare.

La terapia con n3 PUFA – I risultati dei trial clinici

I trial MARINE e ANCHOR(2)
Il trial MARINE ha arruolato caucasici sovrappeso con valori di TG compresi tra 500 e 2000 mg/dl cui sono stati somministrati 4 g/die di n3 PUFA , o 2 g/ die di n3 PUFA o placebo
Il trial ANCHOR ha arruolato caucasici sovrappeso con diabete mellito tipo2 e in trattamento con statine cui sono stati somministrati 4 g/die di n3 PUFA, o 2 g/ die di n3 PUFA o placebo.
Il trial MARINE ha dimostrato una riduzione mediana del 33,1% dei livelli di TG vs placebo nel gruppo che assumeva 4 g/die di n3 PUFA con non significative variazioni dei livelli di LDLc. ; nel gruppo che assumeva 2 g/die di n3 PUFA si è dimostrata una riduzione mediana del 19,7% dei livelli di TG vs placebo.
Il trial ANCHOR ha dimostrato una riduzione mediana del 21,5% dei livelli di TG vs placebo nel gruppo che assumeva 4 g/die di n3 PUFA e una diminuzione dei livelli di LDLc del 6,3% vs placebo; nel gruppo che assumeva 2 g/die di n3 PUFA la riduzione mediana dei livelli di TG vs placebo era del 10,1%.
Il trial JELIS (3)
Lo studio JELIS ha voluto verificare l’ipotesi che l’aggiunta di 1,8 g di n3 PUFA altamente purificati ad una terapia con statine potesse ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori in pazienti giapponesi con ipercolesterolemia, e assuntori di elevate dosi di omega 3 con la dieta. Sono stati arruolati 14981 pazienti in prevenzione primaria e 3664 in prevenzione secondaria. Il trial randomizzato in doppio cieco prevedeva un follow up di 6 anni. Alla fine del 54.mo mese l’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori ha registrato una diminuzione del 19% comprendendo l’endpoint composito di IMA non fatale, morte coronarica, angina instabile e procedure di rivascolarizzazione. Sono stati significativamente ridotti del 14% l’angina instabile ( p : < 0.014) e del 19% ( p: < 0,015) gli IMA non fatali; invece non si sono registrate variazioni significative per gli endpoints IMA fatali e morte improvvisa. Sebbene si sia riscontrata una piccola differenza ( circa il 5% con p.< 0,001) del livello di TG tra i due gruppi, di intervento e di controllo, dello studio , i risultati appaiono indipendenti da un meccanismo lipidici ma da proprietà ancillari di stabilizzazione di placca attribuiti agli Omega3. Nel gruppo prevenzione primaria l’NNT (number needed to treat, cioè numero di persone da trattare con quel farmaco per quel determinato periodo di tempo) risultava essere 333 a fronte di un NNT di 50 nel gruppo prevenzione secondaria. Si ricorda, a commento di questi ultimi dati, che i pazienti erano già in trattamento con basse dose di statine e assuntori di elevate dosi di Omega 3 con la dieta: ci potremmo aspettare benefici maggiori in termini di NNT in una popolazione diversa, almeno per le diverse consuetudine al consumo di pesce. Lo studio GISSI Prevenzione sarà commentato in un altro capitolo: TG e post infarto.

In conclusione, dall’esame dei dati EBM, possiamo affermare che 3-4 g/die di n3-Pufa hanno profondi effetti sui livelli ematici di TG; le loro proprietà ipotrigliceridizzanti correlano con il dosaggio utilizzato e con i livelli basali di TG pre trattamento. Le indicazioni all’uso di n3-PUFa riguardano il trattamento della moderata o severa ipertrigliceridemia e della iperlipidemia mista, sia in prevenzione primaria che secondaria.

Un’opzione terapeutica ulteriore è rappresentata dai fibrati che, comparati con il placebo, hanno dimostrato una maggiore riduzione del Colesterolo totale, dei TG e delle LDL ( i risultati sulle LDL non sono uniformi in tutti i trials) e un maggiore aumento del cHDL. I fibrati si sono dimostrati più efficaci del placebo nel prevenire gli IMA non fatali, ma non la mortalità totale. Secondo Aboubih (4) i fibrati sono indicati nei pazienti: intolleranti alle statine, con isolata ipertrigliceridemia, in aggiunta ad altri farmaci ipolipemizzanti. In pazienti diabetici con dislipidemia trattati con simvastatina e fenofibrato si è ottenuto un risultato significativo verso il gruppo simvastatina solo per la retinopatia ( trial FIELD) , ma il trial ACCORD LIPID non ha verificato, in una popolazione omogenea e compatibile con i criteri del FIELD, le medesime conclusioni, anzi la retinopatia diabetica ha dimostrato una relativa progressione. (5) Il fenofibrato è generalmente ben tollerato: aumento delle transaminasi e disturbi digestivi sono le reazioni avverse più comuni, anche se ne dobbiamo registrare un possibile effetto nefrotossico. (6)

Le considerazioni di Yuan mantengono nel tempo il loro valore poiché le ipertrigliceridemie sono state confermate condizioni di rischio cardiovascolare indipendente e perchè il trattamento di concentrazioni ematiche elevate di triglicerdi, con la loro riduzione, comporta una miglioramento della prognosi cardiovascolare nei soggetti affetti, in termini netti quantitativi. Gli n3-PUFA si sono dimostrati efficaci nel ridurre gli eventi cardiovascolari maggiori, probabilmente con un meccanismo che va oltre la semplice diminuzione dei trigliceridi. Giova qui ricordare che, in epoca precedente il lavoro di Yuan, era stato provato che in soggetti diabetici, già trattati con statine e fenofibrato, l’aggiunta di n3-PUFA al trattamento già instaurato, determina una ulteriore diminuzione dei trigliceridi associata ad una diminuzione dell’omocisteina totale e della microalbuminuria (7). I fibrati trovano indicazioni per la prevenzione del danno cardiovascolare in alcuni soggetti con ipertrigliceridemia isolata o quando è presente anche ipercolesterolemia in soggetti intolleranti alle statine, riducono gli IMA non fatali, con un profilo di sicurezza da controllare nel tempo per la segnalata nefrotossità del fenofibrato; non modificano anch’essi la mortalità totale nei soggetti trattati. In ogni caso rimane il fatto che il lifestyle è un trattamento efficace nel trattamento dell’ ipertrigliceridemia associata a molte condizioni cliniche(8).

Nota 13
Infine ricordiamo che ai fini della rimborsabilità in Italia vige la nota AIFA 13 che regola l’utilizzo dei farmaci ipotrigliceridemizzanti a carico del SSN. Gli omega 3 PUFA sono rimborsabili nelle seguenti condizioni: Iperlipemia familiare combinata già in terapia con statine nel caso permangono elevati i livelli di trigliceridi; nelle forme familiari con trigliceridi molto elevati: iperchilomicronemie e gravi ipertrigliceridemie; nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave con trigliceridi > 500 mg/dl.
I fibrati vengono rimborsati dal SSN in tre soli casi: in pazienti già in trattamento con statine che presentino in trattamento livelli di HDL colesterolo basso ( 200mg/dl): la combinazione di statine e gemfibrozil è associata ad un aumentato rischio di miopatia; in casi di disbetalipoproteinemia (per i trigliceridi elevati, solitamente insieme a statine); nelle forme familiari con trigliceridi molto elevati: iperchilomicronemie e gravi ipertrigliceridemie.

Bibliografia