A cura di Redazione SNAMID
Il dolore, secondo l’International Association for the Study of Pain (IASP) è “un’esperienza sensoriale ed emozionale spiacevole associata a danno tissutale, in atto o potenziale, o descritto in termini di danno” (1).
Nell’esperienza clinica quotidiana il dolore acuto di natura muscolo-scheletrica, il dolore gottoso, le coliche renali, il dolore dentale ed il dolore post-operatorio rappresentano una sfida che richiede una risposta immediata alle sofferenze del paziente.
Nell’armamentario terapeutico la somministrazione di FANS ( farmaci antinfiammatori non steroidei) o paracetamolo rappresenta la via più comune ed immediata di azione nel trattamento farmacologico del dolore lieve e moderato, ma i FANS sono di uso comune anche come potenziamento degli oppioidi in caso di dolore grave, come indicato dalle linee guida dell’OMS
poiché hanno dimostrato di ridurre il fabbisogno totale per analgesici oppioidi e, quindi, ridurre l’impatto degli effetti collaterali indotta da oppioidi.
Quando vengono usati per il dolore acuto, i FANS vengono abitualmente usati per via parenterale, stante che questa modalità di somministrazione determina la precocità del picco plasmatico e l’inizio precoce della attività analgesica.
Gli effetti collaterali associati alla classe dei FANS includono danni a livello gastrointestinale
(GI), epatico, sanguinamento, e danni renali (2), e a livello cardiovascolare. (3)
Uno dei farmaci più usati dalla fine degli anni 1970 è il diclofenac sodico che , somministrato per via intramuscolare o venosa presenta un picco plasmatico precoce rispetto alla formulazione orale e rettale. (4)
Il diclofenac è molto usato perché un farmaco dotato di attività antipiretica, antinfiammatoria ed antidolorifica., è altamente efficace e ben tollerato nel trattamento del dolore acuto ed il suo meccanismo di azione consiste in un antagonismo che coinvolge entrambe le cicloossigenasi COX -1 e COX-2, e, su una base di un milligrammo, è uno dei più potenti inibitori COX clinicamente disponibili.
Ulteriori effetti di diclofenac includono l’apertura dei canali KCNQ 2/3 di potassio, l’inibizione del recettore N-metil-d-aspartato, e la stimolazione di vie endorfinergiche neurali. (5)
Poiché la molecola diclofenac sodico è scarsamente solubile, le formulazioni originali per uso parenterale contengono glicole propilene e alcool benzilico che rendono il prodotto somministrabile per via intramuscolare in 3 ml e non per via endovenosa se non con alti volumi di diluzione ed a tempi molto lenti. ( somministrazione off label in Italia)
Un recente approccio per aumentare la sua tollerabilità per via parenterale è consistito nel solubilizzarlo con un derivato carboidrato ciclico, idrossipropil β-ciclodestrina (HPβCD), permettendo così anche l’iniezione di dosi terapeutiche di diclofenac con un piccolo volume ( 1 ml), sia sottocute che per via endovenosa ( quest’ultima off-label secondo il riassunto delle caratteristiche del prodotto in Italia), oltre che intramuscolare come la formulazione originale, ma a minor volume.
Numerosi studi sono stati condotti con la nuova formulazione al fine di verificare l’efficacia a dosi minori di quelle abituali in relazione alla sua maggiore solubilità, e la sua sicurezza in categorie di pazienti particolarmente fragili.
Due ricerche randomizzate hanno testato l’efficacia antidolorifica di diclofenac con idrossipropil β-ciclodestrina (HPβCD) a varie dosi e per somministrazione per via venosa e sottocute sul dolore post operatorio per estrazione del terzo molare, un tipo di dolore intensamente percepito, arruolando il primo 353 pazienti (6) ed il secondo 306 pazienti (7) La valutazione del dolore fu condotta con scala visuo-analogica. Il diclofenac si è dimostrato superiore al placebo già nei primi 5 minuti dopo l’iniezione La scomparsa del dolore a 6 ore fu superiore al placebo a dosi ev da 9,4, 18,75, 37,5 e 75 mg di diclofenac; se somministrato per via sottocutanea i dosaggi di 25 e 50 mg di diclofenac produssero un sollievo dal dolore significativamente maggiore rispetto al placebo (p
La nuova formulazione di diclofenac con idrossipropil β-ciclodestrina per via endovenosa in bolo da 1 ml era stata in precedenza confrontata con placebo e ketorolac 30 mg in 331 pazienti nel trattamento del dolore moderato-severo dopo chirurgia pelvica o addominale (5). Il diclofenac veniva somministrato a 2 dosi differenti: 18.75 mg o 37.5 mg. Durante le prime 48 ore, entrambe le dosi diclofenac HPβCD, nonché ketorolac, hanno determinato una significativa riduzione dell’intensità del dolore rispetto al placebo (p <0,05). Entrambe le dosi di diclofenac HPβCD, così come il ketorolac, hanno ridotto in modo significativo i dosaggi di salvataggio della morfina, rispetto al placebo (P ≤ 0,0001), e il tempo per la somministrazione di morfina di salvataggio è risultato significativamente aumentato dal trattamento con 18,75 mg di diclofenac e ketorolac. Non sono riportati eventi avversi gravi correlati al trattamento in entrambi i gruppi dei soggetti trattati con diclofenac, mentre solo 1 evento avverso grave è stato riportato nel gruppo ketorolac. Sia diclofenac e il ketorolac hanno significativamente ridotto la necessità di oppioidi.
L’efficacia analgesica di diclofenac HPβCD verso ketorolac 30 mg e placebo somministrati per via endovenosa è stata confermata a dosaggi inferiori all’uso consolidato di diclofenac originale (75 mg) anche nel dolore moderato-grave in chirurgia ortopedica in popolazioni con diversi gradi di rischio di reazioni avverse (8) variando le dosi secondo il rischio dei pazienti: nella coorte non ad alto rischio il dosaggo usato di diclofenac HPβCD era di 37,5 mg; la coorte ad alto rischio ( soggetti che pesavano 95 kg hanno ricevuto 50 mg. Il trattamento con diclofenac HPβCD è stato associato con migliori punteggi nella valutazione del dolore, più rapida insorgenza di analgesia, e significativamente più bassa richiesta di oppioidi (P <0.008) rispetto a ketorolac. L’ incidenza di eventi avversi correlati al trattamento è stata simile in tutti i gruppi. In tema di sicurezza della nuova preparazione di diclofenac essa è stata valutata nella somministrazione endovena in 971 pazienti, comprendenti pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, addominale o pelvica, a particolare rischio di reazioni avverse,perchè in trattamento anticoagulante,anziani o pazienti con insufficienza renale, in un ulteriore studio aperto che prevedeva un trattamento per più giorni ed a dosi multiple del farmaco. (2) Su un totale di 971 pazienti studiati, 38% avevano 65 anni o più(12%> 75 anni), il 62% ha ricevuto concomitante terapia anticoagulante, e il 6% aveva pre-esistente insufficienza renale. Diclofenac HPβCD è stato ben tollerato dalla popolazione di pazienti trattati. Poiché i criteri di esclusione di questo studio erano minimi questi risultati possono essere ampiamente generalizzabile alle popolazioni comunemente trattate nella pratica clinica.
Sempre in tema di sicurezza deve poi essere ricordato un lavoro pubblicato in questi giorni che reso pubblici i risultati congiunti di 2 studi di fase III randomizzati condotti con diclofenac HPβCD verso placebo e farmaco attivo ( ketorolac) per valutare la sicurezza cardiovascolare di diclofenac HPβCD su 608 pazienti con dolore secondario ad interventi addominali, pelvici ed ortopedici, confermando che l’uso post-operatorio di questa formulazione di diclofenac non rappresenta un rischio CV maggiore rispetto al placebo. (11).
Una revisione di efficacia e sicurezza della nuova formulazione di diclofenac è stata condotta recentemente (10). Gli autori affermano che gli studi clinici hanno dimostrato l’efficacia analgesica di diclofenac HPβCD in termini di controllo del dolore postoperatorio da moderato a grave in pazienti sottoposti a chirurgia dentale o chirurgia ortopedica. La somministrazione sottocutanea di diclofenac HPβCD ha anche efficacemente controllato il dolore neuropatico da moderato a grave , relativo al cancro o no. Diclofenac HPβCD è stato generalmente ben tollerato negli studi clinici. La tollerabilità locale di diclofenac HPβCD è stato costantemente valutata come ‘buona” o “eccellente” in tutti gli studi. La somministrazione sottocutanea di diclofenac, secondo gli autori, è una valida alternativa alla somministrazione intramuscolare, con i vantaggi di semplificare l’uso, per la disponibilità di siti corporei aggiuntivi adatti per l’iniezione e il potenziale di autosomministrazione. Così, diclofenac HPβCD 25, 50 o 75 mg / ml soluzione iniettabile per via sottocutanea o intramuscolare estende le opzioni di trattamento disponibili per l’uso nel trattamento del dolore negli adulti.
Infine in una recentissima revisione sulla sicurezza ed efficacia della somministrazione di diclofenac/ciclodestrina e progesterone/ciclodestrina, gli autori concludono che i farmaci di recente approvazione contenenti ciclodestrine sono stati trovati essere efficaci e ben tollerati. Ed, in più, la dose più bassa recentemente approvata di diclofenac associato con ciclodestrina è coerente con le raccomandazioni dell’Agenzia europea per i medicinali, riportate nella revisione del rapporto di valutazione per i farmaci non steroidei anti-infiammatori (FANS) nei confronti del rischio cardiovascolare. L’uso di ciclodestrine ha portato ad aumenti significativi di solubilità e biodisponibilità di diclofenac ed al miglioramento della efficacia e della sicurezza grazie alla possibilità di usare efficacemente dosaggi inferiori a 50 mg inferiori a quelli necessari per raggiungere risultati pari col diclofenac sodico originale e favorendo, per il minore dosaggio usato, la sicurezza anche nei soggetti deboli e con comorbidità.(12)
Bibliografia
1. Merskey H, Bogduk N. Classification of chronic pain. Description of chronic pain symptoms and definitions of pain terms. Second edition. IASP Task Force on Taxonomy. Seattle: IASP Press, 1994.
2. Chelly JE et al. Safety of a Novel Parenteral Formulation of Diclofenac after Major Orthopedic or Abdominal/Pelvic Surgery in a Population Including Anticoagulated, Elderly or Renally Insufficient Patients: An Open-Label, Multiday, Repeated Dose Clinical Trial. Pain Medicine 2013; 14: 749–761
3. Gan TJ et al. Cardiovascular safety of hydroxypropyl-β-cyclodextrin-diclofenac in the management of acute postsurgical pain: a pooled analysis of 2 randomized, double-blind, placebo- and active comparator-controlled phase III clinical trials. J Clin Anesth2016 Jun;31:249-58.
4. Martindale. The complete drug reference 35th Edition 2007, pag 38-39
5. Gan TJ et al A Novel Injectable Formulation of Diclofenac Compared with Intravenous Ketorolac or Placebo for Acute Moderate-to-Severe Pain After Abdominal or Pelvic Surgery: A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Multiple-Dose Study. Anesth Analg 2012;115:1212–20)
6. Christensen K et al. A Double-Blind Placebo-Controlled Comparison of a Novel Formulation of Intravenous Diclofenac and Ketorolac for Postoperative Third Molar Extraction Pain Anesth Prog 2011; 58: 73-81
7. Dietrich T et al. Efficacy and Safety of Low Dose Subcutaneous Diclofenac in the Management of Acute Pain: A Randomized Double-Blind Trial. Pain Practice, 2014 ; 14, (4): 315–323
8. Daniel S. et al Analgesic Efficacy and Safety of a Novel Injectable Formulation of Diclofenac Compared With Intravenous Ketorolac and Placebo After Orthopedic Surgery A Multicenter, Randomized, Double-blinded, Multiple-dose Trial Clin J Pain 2013;29:655–663)
9. Chiarello E et al Subcutaneous Injection of Diclofenac for the Treatment of Pain Following Minor Orthopedic Surgery (DIRECT study): A Randomized Trial Pain Practice, 2015; 15 (1): 31–39
10. Blair HA , Plosker GR Diclofenac sodium injection (akis(®), dicloin (®)): a review of its use in the management of pain.Clin Drug Investing. 2015 Jun;35(6):397-404.
11. Gan TJ et al Cardiovascular safety of hydroxypropyl-β-cyclodextrin-diclofenac in the management of acute postsurgical pain: a pooled analysis of 2 randomized, double-blind, placebo- and active comparator-controlled phase III clinical trials. J Clin Anesth 2016 Jun;31:249-58
12. Scavone C et al Efficacy and Safety Profile of Diclofenac/Cyclodextrin and Progesterone/Cyclodextrin Formulations: A Review of the Literature Data. Drugs R D 2016 Jun;16(2):129-40.