Tramadolo e rischio di ipoglicemia importante

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Meccanismi di un evento avverso in terapia del dolore

A cura di: Marco Cambielli ed Enzo Pirrotta – Centro Studi SNAMID

L’inizio di una terapia con tramadolo si può associare alla comparsa di una ipoglicemia: ciò è ben presente nella scheda tecnica di alcuni farmaci contenenti tramadolo da solo,( ma attenzione, il dato è mancante nelle schede tecniche di alcuni generici) ed anche quando è presente in un prodotto con altre sostanze in associazione. Da uno studio epidemiologico tripartito condotto oltremanica (1) emerge che l’ipoglicemia indotta da tramadolo può richiedere l’ospedalizzazione per la gravità del quadro clinico che può presentare: per questo motivo questa reazione avversa viene definita grave.
Questa pubblicazione ha anche il merito di chiarire, almeno nell’abbondante casistica osservata, l’incidenza di tale reazione avversa, non quantificata nelle schede tecniche, ma ora identificata nel 7 per 10.000 pazienti trattati, che lo fa classificare tra le reazioni avverse definire rare.

Partendo da una base di sporadiche segnalazioni di ipoglicemia in soggetti trattati con tramadolo, un gruppo di ricercatori ha anzitutto condotto uno studio caso-controllo a nidi (il cosiddetto nested) usando lo United Kingdom Clinical Practice Research data link e correlandolo ai dati dell’Hospital Episodes Statistics database per tutti i pazienti trattati nel Regno Unito per la prima volta con tramadolo o codeina (il farmaco usato come controllo) per terapia antalgica non oncologica nel periodo 1998-2012. Sono successivamente stati condotti uno studio di coorte e un’analisi con disegno crossover di casi per valutare la coerenza dei risultati emersi.
Nella prima fase dello studio i casi di ospedalizzazione per ipoglicemia sono stati associati fino a 10 controlli uguali per età, sesso e durata del follow up. In totale sono stati inclusi 334.034 pazienti, 1.105 dei quali erano stati ospedalizzati per un’ipoglicemia (incidenza 0,7 per mille all’anno), confrontati con 11.019 controlli. Rispetto alla codeina l’uso del tramadolo si associava a un aumento del rischio di ospedalizzazione per ipoglicemia (odds ratio 1,52, limiti di confidenza al 95% da 1,09 a 2,10) che era ancora più elevato durante i primi 30 giorni di terapia (odds ratio: 2,61, limiti di confidenza al 95% da 1,61 a 4,23).
L’analisi di coorte confermava questo aumento di rischio nel primo mese di trattamento (hazard ratio: 3,60, limiti di confidenza al 95% da 1,56 a 8,34) e altrettanto faceva lo studio con disegno crossover in cui si confrontava l’esposizione a tramadolo nel periodo di 30 giorni immediatamente precedente il ricovero per ipoglicemia e in undici periodi successivi di uguale durata (odds ratio 3,80, limiti di confidenza al 95% da 2,64 a 5,47).
Possibili meccanismi causali: l’interazione col recettore μ è provata dall’inibizione dell’effetto ipoglicemizzante se si somministra naloxone. La dinamica recettoriale spiega perché anche la codeina presenta questo evento avverso, ma in quantità minore.

Perché questa reazione avversa è minore con la codeina?
La spiegazione si può trovare nel fatto che il tramadolo ha anche una attività antidepressiva per intrinseca attività SSRI like (serotoninergica); la via della serotonina ha, come noto da studi nell’animale, effetti complessi sulla regolazione periferica del glucosio, tanto che la serotonina causa ipoglicemia nel topo e nel ratto. Ecco la possibile spiegazione del maggior numero di ipoglicemie indotte da tramadolo rispetto a codeina.
Precisato questo, se andiamo a vedere per quali dolori è stato usato il tramadolo nel campione studiato: mal di testa, nevralgia, dolore addominale o pelvico, muscolo scheletrico, altro dolore non specificato, infortunio o trauma, chirurgia,troviamo un campionario per cui la cultura media del MMG italiano ne può prevedere l’utilizzo, soprattutto in soggetti che per vari motivi non possono assumere FANS.
Era già noto poi in letteratura che l’evento avverso ipoglicemia indotta da tramadolo poteva verificarsi dopo i primi dieci giorni dall’assunzione soprattutto negli anziani e negli insufficienti renali ( proprio coloro per i quali è controindicato il FANS)
Ora si allunga ai primi trenta giorni dall’inizio terapia il tempo di massima insorgenza delle ipoglicemie.

Tra i punti di debolezza dello studio, occorre ricordare il fatto che non conosciamo il dosaggio del tramadolo (effetto ipoglicemico dose dipendente?); poi il dato che l’assunzione del tramadolo non era necessariamente causa dell’evento avverso in 176 dei 1105 eventi, essendo essa intercorrente. Per ultimo non risulta che gli autori abbiano preso in considerazione tutti i potenziali farmaci assunti dal campione e metabolizzati attraverso il CYP2D6, lo stesso che “ lavora” il tramadolo.
In conclusione occorre che i medici che usano il tramadolo siano ben consci di queste segnalazioni attuando una adeguata farmacovigilanza, specie in soggetti a rischio, come i soggetti già di per sé in trattamento ipoglicemizzante ed i soggetti in cotrattamento con farmaci che vengano metabolizzati attraverso il citocromo P450 2D6, perché l’effetto avverso può essere anche grave, tanto da portare all’ospedalizzazione, e va immediatamente riconosciuto per evitare conseguenze per il paziente.

Bibliografia