Terapia dell’ipotiroidismo e gestione in Medicina Generale

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Efficacia, stabilità e semplicità delle nuove formulazioni di levotiroxina
A cura di: Nicotra M, Cocuzza M, Saletti A, Viola I – Sezione SNAMID Giovani – Catania

Il documento dell’Associazione Medici Endocrinologi (AME) sulla terapia sostitutiva dell’ipotiroidismo primitivo (1) può essere utile per comprendere se le nuove formulazioni di levotiroxina (capsule molli e liquida) possono rappresentare un’ evoluzione significativa nel trattamento dell’ipotiroidismo in termini di efficacia e aderenza terapeutica.

Nel documento AME si può, infatti, leggere:
“Raccomandazione 2. La levo-tiroxina (L-T4) è il farmaco di prima scelta e deve essere impiegata come terapia iniziale nella maggioranza dei casi di ipotiroidismo.”
“Raccomandazione 3. Le diverse formulazioni di L-T4 attualmente disponibili possono essere considerate egualmente efficaci ai fini della terapia sostitutiva.”
“Raccomandazione 7. Nella scelta terapeutica devono essere considerati importanti non solo il raggiungimento degli obiettivi biochimici di eutiroidismo ma anche il benessere del paziente e i fattori che possono influenzarne l’aderenza alla terapia nel tempo. Per questo motivo, deve essere fornita un’informazione adeguata sulla disponibilità di varie formulazioni di L-T4 e sulla loro assunzione in rapporto ad alimenti o terapie concomitanti, così da personalizzare la gestione di malattia in accordo con lo stile di vita e le preferenze del paziente.”
“Raccomandazione 8. All’atto della prima prescrizione o in casi di difficile normalizzazione del TSH, devono essere considerati tutti i fattori che possono influenzare l’efficacia, la stabilità e la semplicità della terapia sostitutiva. In particolare, è necessario chiedere al paziente:
• le preferenze per cibi e bevande;
• gli orari di assunzione della L-T4;
• l’uso di farmaci o integratori potenzialmente interferenti con l’assorbimento della L-T4;
• la presenza di disturbi dell’apparato digestivo.”

“Raccomandazione 10. Si stanno recentemente consolidando le evidenze in favore di un migliore assorbimento della L-T4 liquida. Nei pazienti con inadeguata compliance (prevalentemente dovuta al mancato rispetto dei tempi di attesa della colazione dopo l’assunzione del farmaco) e nei soggetti a rischio di alterato assorbimento della L-T4 per condizioni cliniche coesistenti, dovrebbe essere considerato il trattamento con formulazioni liquide o soft-gel della L-T4.”

Dal combinato disposto di tali raccomandazioni si ricava che la terapia dell’ipotiroidismo con formulazioni di levotiroxina capsule molli nei pazienti naive è possibile. Questa conclusione è basata fondamentalmente sullo Studio TICO (2). In questo trial inattaccabile proceduralmente in quanto “randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover”, gli autori hanno arruolato 77 pazienti con ipotiroidismo mai trattati in precedenza. Dal momento che nessuna differenza statisticamente significativa è stata osservata a carico dei valori ematici di TSH, FT3 e FT4 nei gruppi che assumevano il farmaco a digiuno piuttosto che a colazione, è stato possibile concludere che l’ingestione direttamente a colazione di una formulazione soft-gel di Levotiroxina, a parità di efficacia rispetto alle formulazioni solide, può però migliorare sensibilmente la compliance, in quanto la non aderenza ai “requirements” della terapia tradizionale è la più probabile causa della variabilità dei valori ematici di TSH.

Si deve fare, ora, qualche riflessione circa la trasferibilità di questi dati al mondo reale: uno studio, pur se ben condotto, ma che arruola solo 77 pazienti, ha la forza per spostare tout court l’orientamento prescrittivo del medico verso il nuovo farmaco rispetto al vecchio “consolidato” dalla tradizione, dall’esperienza e da solide concrete evidenze? E inoltre, la scelta suggerita dallo studio TICO (2) delle formulazioni di levotiroxina soft-gel, perchè potenzialmente favorevole ai fini dell’aderenza al trattamento, può riguardare tutti i pazienti naive?

Lo studio di Santaguida (3) ha arruolato 37 pazienti ipotiroidei con ridotta secrezione acida gastrica e in precedenza trattati con levotiroxina solida che sono stati shiftati verso la stessa dose di levotiroxina soft-gel. Ne è derivato un controllo metabolico ottimale, ma in due terzi dei pazienti arruolati ottenuto con un dosaggio più basso di levotiroxina soft-gel nei confronti del dosaggio precedente con levotiroxina solida. Il fatto che i pazienti arruolati fossero ipotiroidei con ridotta secrezione acida sembra far mutuare che una preventiva selezione dei pazienti è necessaria ai fini della prescrizione di Levotiroxina soft-gel. Un attento esame clinico è propedeutico rispetto alla informazione del paziente: non si può pensare prioritariamente ad una futura migliore aderenza quando magari l’indicazione alla terapia con formulazioni L-T4 liquide non è certa.

Fallahi (4) ha recentemente dimostrato che in un gruppo di 152 pazienti ipotiroidei senza disordini gastrici, malassorbimento o interazioni farmacologiche lo shift da una formulazione solida di levotiroxina versus una formulazione soft-gel si è rivelato più efficace ma non ha richiesto riduzione di dosaggio.

Questi pur piccoli numeri sembrerebbero far concludere che in pazienti ipotiroidei senza disordini gastrici, malassorbimento o interazioni farmacologiche si potrebbe cominciare un trattamento sostitutivo con levotiroxina soft-gel avendo come obiettivo di raggiungere il dosaggio consigliato dagli standard di buona pratica:
• Pz di età < 65 anni      1,4 – 1,8 ug/Kg/die
• Pz di età > 65 anni      1,2 – 1,5 ug/Kg/die

Viceversa per due su tre pazienti ipotiroidei con ridotta secrezione gastrica si potrebbe considerare un dosaggio inferiore rispetto a questi standard. La relazione clinica tra tiroidite autoimmune e gastrite atrofica (5), così come la elevata prevalenza di un trattamento con inibitori della pompa protonica nella popolazione generale rendono questa evenienza altamente probabile.

In ogni caso, la Raccomandazione 5 del documento dell’AME (1) può rappresentare la sintesi della discussione:
“Non necessariamente la terapia può essere intrapresa con l’intera dose necessaria alla completa sostituzione della funzione tiroidea mancante. Tuttavia, nei soggetti anziani o fragili e nei pazienti con malattie cardiovascolari o altre comorbilità rilevanti, il trattamento deve essere iniziato con un dosaggio più cauto (25–50 μg/die). L’aumento della dose sostitutiva deve essere effettuato sulla base dei valori di TSH, dei sintomi e degli eventuali effetti indesiderati.”

Nell’attesa che altri studi e maggiori numeri supportino queste conclusioni che possono sembrare ad oggi affrettate, una formazione continua del Medico di Medicina Generale diventa determinante perché certe decisioni possano essere prese in autonomia dal primo livello di cura e non delegate indiscriminatamente allo specialista.

 

Bibliografia