“I farmaci non funzionano nei pazienti che non li assumono“. Questa affermazione di C. Everett Koop non è così ovvia come sembra. Infatti, affinché un farmaco abbia effetto terapeutico non è sufficiente che il principio attivo sia efficace e che il veicolo con cui viene distribuito nell’organismo sia ottimale, ma anche e soprattutto che il paziente sia aderente alla terapia.
Mancata Aderenza: un nuovo problema farmacologico, un problema crescente
Focalizzando l’attenzione sulla BPCO si evince come, malgrado la gravità della malattia, questa presenti un’aderenza terapeutica molto bassa, inferiore ad altre patologie (Figura 1).
Figura 1 – Distribuzione dei rapporti di possesso del farmaco (MPR) per otto patologie tra 15.334 pazienti (l’area dei cerchi è proporzionale alla dimensione del campione. La MPR mediana è indicata da barre orizzontali) Mod. da Rolnick SJ et al. Clin Med Res 2013
Per le patologie istruttive del polmone come ASMA e BPCO si registra il dato di aderenza più basso tra tutte le patologie considerate nell’analisi di Rolnick SJ et al. e in aggiunta “real life” la percentuale di pazienti aderenti si dimostra molto più bassa (10-40%) rispetto a quanto riportato in letteratura (40-60%) (Rand, 2005, Restrepo et al, 2008, Charles et al, 2010).
Le cause della mancata aderenza
La scarsa aderenza terapeutica è caratterizzata da una predisposizione a comportamenti e stili di vita non salutari ed è associata a diversi fattori, che possono essere correlati al farmaco (numero dei farmaci da assumere, device poco maneggevole, regimi complessi, effetti collaterali, costo dei medicinali…) o imputabili ad altre cause (età avanzata, limiti fisici e cognitivi, modalità d’uso non spiegate o non capite, sfiducia nelle terapie e/o nei riguardi del medico, mancanza di volontà, paure o problemi inespressi, sottostima della gravità della patologia, assenza di sintomi). Queste molteplici cause di non aderenza sono state raggruppate dal WHO in 5 dimensioni: socio-economica, collegata alla terapia, correlata al paziente, associata alla malattia, relativa al sistema sanitario o al team medico.
Fattori che influenzano l’aderenza:
1) Frequenza di somministrazione
Un ruolo primario nel raggiungimento o meno dell’aderenza spetta anche al numero di somministrazioni giornaliere. E’ infatti risaputo che l’aumento della frequenza di somministrazione riduce l’aderenza alla terapia: i pazienti con BPCO aderenti alla terapia passano dal 43% con la mono-somministrazione al 23% con le 4 assunzioni al giorno (Figura 2).
Figura 2 – Percentuale di giorni in terapia in funzione del numero di somministrazioni in pazienti con patologia ostruttiva cronica
Va quindi considerata in chiave assolutamente positiva l’introduzione sul mercato di farmaci in monosomministrazione giornaliera: tra i principi attivi disponibili per il trattamento della BPCO al momento, l’indacaterolo, il glicopirronio e il tiotropio sono in monosomministrazione giornaliera ed hanno mostrato una reale copertura nelle 24 ore con la loro lunga durata d’azione, mentre formetorolo, salmetorolo e aclidinio sono da somministrare 2 volte al giorno (durata di sole 12 ore).
Quello che si evince nel panorama delle molecole in via di sviluppo che saranno a disposizione nel prossimo futuro, è che la maggior parte di queste saranno in monosomministrazione giornaliera. Infatti, sono in fase di sviluppo clinico: Olodaterolo, Vilanterolo, e Umeclidinio come monosostanze, nonché le combinazioni Indacaterolo/Glicopirronio, Vilanterolo/Umeclidinio, Olodaterolo/Tiotropio per il trattamento dei pazienti con BPCO (Tabella 1).
Tabella 1 – Farmaci per il trattamento della BPCO suddivisi secondo il numero di somministrazioni giornaliere
In grassetto: farmaci in commercio; in corsivo: farmaci che sono in fase di sviluppo clinico o recentemente approvati EMA
2) Rapidità d’azione
La rapidità d’azione può essere considerata come uno dei fattori che influenza l’aderenza alla terapia. Si ritiene che l’immediata percezione dell’effetto del farmaco possa indurre il paziente a continuare la terapia ogni giorno. Fra le terapie attualmente disponibili, indacaterolo, glicopirronio e formoterolo presentano una rapida insorgenza d’azione (entro 5 minuti), mentre tiotropio, aclidinio e salmeterolo agiscono in circa 30 minuti (da RCP singoli prodotti).
3) Importanza del device
Da questa panoramica sui principali fattori strettamente correlati all’aderenza terapeutica non va dimenticato il device o inalatore o erogatore: un suo errato utilizzo riduce sensibilmente l’efficacia del farmaco e, contestualmente, l’aderenza.
Ogni farmaco per la terapia inalatoria di BPCO è associato ad un device specifico: nel trattamento della BPCO gli inalatori più utilizzati e preferiti dai pazienti sono i DPI o dry powder inhalers, i cosiddetti ‘inalatori a polvere secca’. Difatti i principi attivi Indacaterolo e glicopirronio sono somministrati tramite Breezhaler (DPI a dose singola), tiotropio tramite Handihaler (DPI a dose singola), mentre Aclidinio, Salmetorolo/fluticasone e formetorolo/budesonide tramite i DPIs multidose Genuair, Diskus, Turbohaler rispettivamente (Tabella 2).
Tabella 2 – Caratteristiche di inalatori e principi attivi veicolati (qui nell’ordine rappresentato in tabella)
Per quanto riguarda le caratteristiche di un inalatore, va sempre ricordato come l’erogatore possa non attivarsi a causa di un picco di flusso inspiratorio inadeguato (come negli stadi più gravi di malattia), non consentendo l’arrivo di una dose efficace di farmaco a livello polmonare. Il livello di flusso raggiunto deriva dalla minore resistenza che ogni device oppone al flusso aereo durante l’atto dell’inalazione (Tabella 3, Figura 3).
Il confronto della resistenza intrinseca tra i vari inalatori dimostra che il Breezhaler e Diskus hanno una minore resistenza interna rispettivamente mentre questa risulta maggiore per Handihaler, Genuair e Turbohaler (19).
Tabella 3-Caratteristiche intrinseche dei device che influiscono sull’erogazione
Figura 3 – Resistenza al flusso aereo registrata con i principali inalatori DPI.
La differente resistenza al flusso aereo dei vari dispositivi comporta una diversa risposta allo sforzo inspiratorio a parità di flusso raggiunto. Inoltre, è importante che, anche a bassi flussi, sia rilasciata dal farmaco una quantità adeguata di particelle fini per consentire una distribuzione omogenea nelle piccole vie aeree. Quando si confronta tale frazione (FPF), si vede che Breezhaler e Turbohaler rilasciano oltre il 40% del farmaco in particelle fini, mentre Genuair ed Handihaler rispettivamente il 30% e il 9,8% mentre Diskus tra il 14% e il 24%.
Percezione del paziente e conseguenze della non aderenza
Come anticipato in precedenza, il device con cui è erogato un principio attivo per via inalatoria e le sue caratteristiche tecniche sono di fondamentale importanza e possono dipendere da diversi fattori, ma l’aderenza al trattamento è di altrettanta rilevanza. A tal proposito, la possibilità di verificare a livello gustativo, uditivo, ma soprattutto visivo l’avvenuta inalazione del prodotto, ad esempio attraverso capsule trasparenti (Breezhaler) o tramite la variazione di colore di una finestrella (Genuair) potrebbe essere un fattore rilevante sull’aderenza del paziente, nonché potrebbe generare una sorta di effetto additivo a quello del principio attivo dettato dalla certezza della recepita dose giornaliera (effetto simil-placebo) (Tabella 4).
Tabella 4-Modalità di controllo dell’avvenuta somministrazione con i vari device
Analizzati nell’insieme, questi dati dimostrano che non tutti i device sono uguali e che la scelta dell’inalatore possa influenzare il successo della terapia tanto quanto la scelta del principio attivo.
Conseguenze della non aderenza
La mancata adesione alla terapia determina molteplici effetti negativi:
- Scarso controllo dei sintomi
- Peggioramento della qualità di vita
- Aumento delle riacutizzazioni e del ricorso a cure sanitarie (responsabili del 35-45% dei costi associati alla malattia)
- Incremento della mortalità (2-3 volte superiore rispetto ai pazienti con buona aderenza: 26,4% vs 11,3% in una sottoanalisi dello studio TORCH)
- Aumento della spesa sanitaria.
Tra tali conseguenze, la più pericolosa è ovviamente l’incremento del rischio relativo di esito clinico sfavorevole, anche se l’aspetto economico assume notevole rilevanza.
A questo proposito va sottolineato come, negli ultimi anni, il crescente utilizzo di principi attivi appartenenti alle classi LABA e LAMA abbia portato a un aumento significativo della sopravvivenza dopo ospedalizzazione per riacutizzazioni (dati tratti da uno studio spagnolo riguardanti due coorti di pazienti analizzate a 7 anni di distanza nel biennio 1996-1997 e 2003-2004).
Se pensiamo inoltre che il mancato/errato uso di farmaci inalatori per le malattie respiratorie croniche comporta un
• + 20% del rischio di ospedalizzazione
• + 50% della spesa sanitaria
è facile comprendere l’entità del problema e quanto sia importante l’attenzione che gli addetti alle cure primarie dovrebbero porre nell’esigere dai propri pazienti BPCO una adeguata aderenza alla terapia.
